新冠病毒（SARS-CoV-2）引起了全球新冠肺炎（COVID-19）大流行，COVID-19会出现类似流感的症状，包括轻度到重度肺炎、致命性急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、多器官功能衰竭等。血管紧张素转换酶2（ACE2）是的SARS-CoV-2的关键受体[1, 2]。SARS-CoV-2优先感染呼吸道细胞[3]，但几乎在所有的人体器官中都检测到了该病毒，尽管有些器官几乎不表达ACE2[4]。单细胞测序数据表明，SARS-CoV-2 RNA存在于不表达ACE2的各种免疫细胞中，这些结果表明可能有其他受体或共受体介导病毒进入[5, 6]。

　　2月26日，中国科学院昆明动物研究所赖仞团队联合中国医学科学院医学生物学研究所彭小忠和廖国阳团队以及四川大学赵旭东团队在PNAS期刊上发表题为Human transferrin receptor can mediate SARS-CoV-2 infection的研究论文。该文揭示了转铁蛋白受体（TfR）是另一种通过直接与病毒Spike蛋白高亲和力结合而介导SARS-CoV-2进入的受体。通过小肽和抗体干扰Spike蛋白与TfR之间的相互作用，可以显著抑制SARS-CoV-2在细胞和猴中的感染。

　　TfR是一种表达高、分布广的膜蛋白，它与转铁蛋白结合，在细胞膜和内体之间进行铁传递。该团队的研究发现，TfR能独立于ACE2介导SARS-CoV-2感染。人类而非小鼠的TfR与SARS-CoV-2 Spike蛋白具有高亲和力（KD～2.95 nM），可介导SARS-CoV-2的内吞。TfR敲降（TfR敲除致死）和过表达分别抑制和促进SARS-CoV-2感染。乳仓鼠肾细胞（BHK-21）和C57小鼠对SARS-CoV-2病毒感染不敏感，人源化TfR（hTfR）的表达可使BHK-21细胞和C57小鼠感染SARS-CoV-2。可溶性TfR、Tf、设计的可阻断TfR-Spike相互作用的多肽以及抗TfR抗体在细胞和猴模型中发挥了显著的抗病毒和减少肺损伤的作用。

　　这些研究结果揭示了TfR是SARS-CoV-2的受体或共受体，可通过TfR的转运途径介导SARS-CoV-2的进入和感染。这项工作不仅提供了潜在的抗病毒策略，而且建立了hTfR小鼠模型，可用于病毒感染研究和药物筛选。

　　图注：可能介导SARS-CoV-2进入细胞的两种机制。ACE2介导的进入：Spike蛋白与ACE2结合，在细胞表面蛋白酶TMPRSS2的激活下与细胞膜融合。TfR介导的进入：Spike蛋白与TfR结合，促进病毒进入富含受体和蛋白酶的内体。

　　中国科学院昆明动物研究所赖仞研究员、中国医学科学院医学生物学研究所彭小忠研究员、廖国阳研究员和四川大学赵旭东教授为该论文的共同通讯作者。昆明动物研究所廖祉亦博士研究生、王朝明助理研究员、唐小芃博士（现就职于青岛大学）、段自磊副研究员、医学生物学研究所杨梦莉副研究员、医学生物学研究所鲁帅尧研究员、马磊副主任技师、四川大学刘磊博士为共同第一作者。

　　原文链接：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2317026121

　　参考文献：

　　1. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S, Zhang Q, Shi X, Wang Q, Zhang L, Wang X. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature7807, 215-220 (2020).

　　2. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, Graham BS, McLellan JS. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science367, 1260-1263 (2020).

　　3. Zou L, Ruan F, et al. SARS-CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients. N Engl J Med382, 1177-1179 (2020).

　　4. Puelles VG, Lutgehetmann M, et al. Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med383, 590-592 (2020).

　　5. Lukassen S, Chua RL, et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 and TMPRSS2 are primarily expressed in bronchial transient secretory cells. EMBO J39, e105114 (2020).

　　6. Ren X, Wen W, et al. COVID-19 immune features revealed by a large-scale single cell transcriptome atlas. Cell184, 1895-1913 (2021).