随着社会老龄化愈加严重，神经退行性疾病给患者、家庭和社会造成沉重负担。其中，阿尔茨海默病（AD）俗称老年痴呆，是最常见的神经退行性疾病，预计2050年全球将有超过1.5亿AD患者。AD主要发生于老年群体，临床表现为记忆和认知能力受损、脑萎缩等；典型的病理特征有神经元胞外淀粉样斑块沉淀（Aβplaques）、神经元胞内纤维原缠结、以及神经元丢失。AD发病机制复杂，目前尚缺乏有效的治疗药物，急需阐明新的AD致病机制，鉴定新的治疗靶点。病原感染、脑创伤等是AD发病的重要风险因素，前人研究已经证明这些风险因素导致病原或细胞自身的核酸在细胞质中异常积累，具有诱发先天免疫反应的潜力。但胞质内的核酸积累及其诱发的神经先天免疫在AD发生发展中的作用目前仍知之甚少。

　　近日，中国科学院昆明动物研究所研究员曾健雄课题组与美国南加州大学Keck医学院教授Zhen Zhao合作，在Nature Aging杂志上发表了题为“Activation of innate immune cGAS-STING pathway contributes to Alzheimer’s pathogenesis in 5′FAD mice”的研究论文。同时，该杂志还刊发了以“Microglial cGAS-STING links innate immunity and Alzheimer's disease”为题目的研究简报（Research Briefing）。

　　cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）是细胞质中非常重要的核酸感受器，识别并结合胞质内的dsDNA激活cGAS酶活性，产生2′3′ cyclic GMP-AMP （2′3′-cGAMP），其作为第二信使分子是先天免疫重要分子STING（stimulator of interferon genes）的激动剂，诱发下游转录因子IRF3和NF-κB介导的I型干扰素和多种炎症因子的产生，导致先天免疫反应。病原体感染是诱发宿主先天免疫的最直接因素，前人研究已表明，包括疱疹病毒、新发病毒等多种病原体感染激活cGAS-STING通路。本研究首先利用原代神经细胞体外培养，明确了cGAS-STING通路激活主要发生在中枢神经系统驻留的小胶质细胞（脑免疫细胞），而且在AD脑样品中cGAS-STING通路处于激活状态。利用AD淀粉样病理的小鼠模型，发现了Cgas敲除能够缓解神经炎症、部分恢复小胶质细胞吞噬功能以及减少Aβ老年斑。机制水平上，AD发展过程中，活化的小胶质细胞分泌多种因子诱发星形胶质细胞向神经毒性亚型转变，导致神经元功能受损，而Cgas敲除能部分抑制这一转变。该研究进一步利用动物模型发现了STING特异性抑制剂显著改善神经炎症和AD病理。综上，该研究不仅揭示了先天免疫cGAS-STING通路在阿尔茨海默病发展过程中发挥重要作用，为AD的精准干预提供了新靶点，而且为理解感染等风险因素促进神经退行性病变提供了先天免疫层面的科学数据。

　　曾健雄和Zhen Zhao为该论文的共同通讯作者。谢小春（助理实验师）、博士生马官芹、李晓红（研究实习员）是该论文的共同第一作者。 　　 

　　文章链接：https://www.nature.com/articles/s43587-022-00337-2#citeas