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中国科学院昆明动物研究所罗雄剑课题组在双相情感障碍功能基因组学研究方面取得新进展
2022-06-13 | 作者: | 来源: 精神疾病遗传及功能基因组学学科组
       双相情感障碍(Bipolar disorder, BPD)是一种常见重性精神障碍。流行病学发现,BPD具有较高的发病率和死亡率,且患者的自杀率比正常人高20-30倍,是全球内致残的主要原因之一。大量研究表明,BPD的发生与遗传和环境因素有关BPD的遗传力为80%左右,表明遗传因素在BPD的发生中起主要作用。在过去的十年中,全基因组关联研究(GWAS)已经报道许多BPD风险基因座(loci)。然而,这些风险基因座内的遗传变异如何影响BPD的易感机制目前仍不清楚。 

  利用功能基因组学研究方法,罗雄剑和李明课题组紧密合作,较为系统地研究了BPD风险遗传变异的调控机制。通过整合来自人类脑组织(或神经细胞系)的染色质免疫沉淀测序(ChIP-Seq)数据和位置权重矩阵(position weight matrix, PWM)数据,鉴别到16个影响转录因子结合的BPD风险遗传变异。通过双荧光素酶报告基因、等位基因特异性表达分析、转录因子敲低、CRISPR/CAS9介导的基因编辑功能实验,系统研究了这些功能遗传变异的调控机制(1。进一步表达数量性状基因座分析揭示了受这些功能性遗传变异调控的潜在靶基因。最后,通过研究PACS1已鉴定的功能性SNPs rs10896081rs3862386调控的潜在靶基因)对树突棘的调控,发现在小鼠原代皮层神经元中过表达PACS1会影响树突棘的密度,提示该基因在BPD中潜在的生物学机制。这些结果提示这些遗传变异可能通过影响转录因子结合,进而调控双相情感障碍易感基因的表达,最终导致双相情感障碍的发生。 

  该工作系统性地GWAS鉴别到的BPD风险遗传变异中识别出具有功能后果(或者潜在致病)的功能性遗传变异,并对这些功能性遗传变异的调控机制进行了解析。此外,这项研究将功能性遗传变异与其潜在靶基因联系起来,对这些功能性遗传变异和候选基因的进一步功能鉴定和机制研究将有助于阐明BPD的遗传机制和致病机理,从而为BPD的治疗提供新的潜在靶点。    

  该研究以Functional genomic analysis delineates regulatory mechanisms of GWAS-identified bipolar disorder risk variants为题在线发表于国际知名学术期刊Genome Medicine。中科院昆明动物研究所的陈蕊博士研究生杨智辉博士研究生刘杰伟副研究员和蔡欣博士研究生为本文的共同第一作者,李明研究员、常宏研究员和罗雄剑研究员为文章的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、云南省杰出青年基金、中国科学院西部之光创新团队项目以及云南省重点研究项目的资助。 

  文章链接:https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-022-01057-3 

  

  1. 双相情感障碍风险功能遗传变异rs10896081可能通过影响与PBX3转录因子结合调控PACS1基因表达。

  

 

  

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