一项研究分析了 1,000 多个小鼠肿瘤模型，对它们预测病人的治疗反应的能力提出了质疑。
该研究发表在《自然 - 遗传学》上，描述了人类肿瘤被植入小鼠体内后发生的基因变化。这样的模型叫做异种移植物（PDX）模型，它们作为个体病人的“化身”，被用于基础研究。研究人员使用这些小鼠模型测试一系列抗击人类肿瘤的化疗方法，希望可以根据病人的具体癌症类型定制治疗方案。
胶质母细胞瘤（患者脑扫描中所示的圆形区域）是在小鼠模型中检测的癌症之一。
但是，博德研究所的遗传学家提供的最新数据表明，将人类癌细胞移植到小鼠模型会改变细胞的演化，重塑肿瘤的基因组，从而影响病人对化疗的反应。
癌症遗传学家、研究的主要作者 Todd Golub 说：“人们假设 PDX 的结果可以反映病人体内的肿瘤情况，但模型肿瘤基因组其实会在很大程度上发生重塑。”
没有一个动物模型是完美的，研究人员很早就承认 PDX 存在缺陷。举例来说，为了避免外源肿瘤遭到免疫攻击，科学家往往将 PDX 植入缺少功能正常的免疫系统的小鼠。这会影响科学家研究免疫细胞如何与肿瘤互作——随着利用免疫系统的癌症治疗方案的成功，这一领域吸引了越来越多的关注。
此外，生成 PDX 需要花几个月的时间，一些急需确定治疗方案的病人是等不及的。
可靠的复制品
但是过去的研究认为 PDX 可成为人类肿瘤的可靠复制品，为研究人员提供一个研究肿瘤与其环境互作的机会——在培养皿中无法实现。美国国家癌症研究所建立了一个包含 100 多个 PDX 的资料库，供研究人员使用。欧洲科学家发起了 EurOPDX，它拥有逾 1500 个模型，涵盖 30 多种肿瘤类型。美国一家名叫 Champions Oncology 的公司为病患和制药公司创建并测试小鼠肿瘤模型，供研究使用。
在最新的研究中，Golub 和博德研究所的癌症遗传学家 Rameen Beroukhim 及同事决定调查 PDX 会随着时间推移发生什么变化。肿瘤细胞被植入小鼠体内，逐渐形成肿瘤，然后研究人员进行收割并再次将其植入另一只小鼠——有时候该过程循环多次。
研究人员对来自这些肿瘤细胞的数据进行分析，寻找细胞中某个特定基因的拷贝数量的变化。他们采用同样的方法分析了代表 24 种癌症的 1000 多个 PDX 样本，一般根据基因表达数据外推基因拷贝数量。
分析表明，植入小鼠体内的肿瘤发生了在人体内不常见的变化。比如，人类胶质母细胞瘤倾向于获得额外的 7 号染色体拷贝。但是 Beroukhim 表示，小鼠 PDX 往往会随着时间推移而丢失这些多余拷贝。
有些基因变化与 PDX 对癌症药物产生不同反应有关。Golub 认为对于通过研究大量 PDX 来寻找遗传与药物敏感之间联系的研究人员而言，以上研究结果并非灾难。他说：“这并不是说 PDX 应该完全被摒弃——事实远非如此，但是它们毕竟不是灵丹妙药。”
Golub 更担心的是，使用 PDX 来预测个体病患的治疗结果。他表示：“它引发了一些有关于如何解读肿瘤模型结果的问题，值得重视。”
但是 Champions Oncology 的创始人、约翰·霍普金斯大学医学院的肿瘤学家 David Sidransky 指出，他的团队对 92 名病人进行了研究，结果显示病人的药物反应和他们对应的 PDX 之间存在 87% 的联系（已于 8 月发表）。
Sidransky 表示，Golub 及其团队所做的遗传分析有助于人们探索另外 15% 的 PDX 发生了什么问题。
冷泉港实验室的癌症研究人员 David Tuveson 也肯定了这项工作的重要意义，但是他也表示 PDX 方法正在发生改变。现在，研究人员更倾向于将人类肿瘤植入小鼠肿瘤模型的对应位置，比如将人类胰腺癌细胞移植到小鼠的胰腺——而不仅仅是移植到皮下。据信这样做可以提供更近似于原肿瘤环境的实验环境。
研究人员也在将目标瞄向通过各种方式“人化的”小鼠，比如引入人类免疫系统的特征或与肿瘤互作的人类版本蛋白质。
剑桥大学癌症研究所的研究人员 Carlos Caldas 说，至于那些已经形成的 PDX，研究人员会继续使用它们。
Caldas 说他自己对乳腺癌 PDX 的研究并未发现 PDX 与原始肿瘤之间存在巨大差异。他说：“我们会看到这些模型将有许多新发展——它们是了不起的成果，不是障碍。它们将继续为我们所用。”
